肿瘤干细胞最新研究进展(第4期)

(Cancer Stem Cell,CSC),也被称作癌,或,是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。现在已经很清楚肿瘤干细胞肿瘤恶化和产生治疗抗性中起了重要作用,最突出的表现在血液系统癌症如白血病中。因此,有学者提出了肿瘤干细胞在肿瘤发生、发展、转移过程中都有重要作用,但到底什么是肿瘤干细胞现在尚无准确定义。肿瘤干细胞和肿瘤组织细胞不同。这些细胞自身分化较慢,但对很多物理化学损伤(如放疗和化疗)耐受。据说化疗和放疗还能促进肿瘤干细胞的增殖。almiron肿瘤干细胞被认为是肿瘤治疗复发的根源,因为即使多数肿瘤细胞被杀死,只要肿瘤干细胞还在,根据定义这些干细胞可以分化成肿瘤细胞。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质,以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度。

近年来肿瘤干细胞学说受到越来越多人的关注,并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。基于此,小编针对的研究进行一番梳理,以飨读者。

肝细胞癌是肝硬化患者死亡的主要原因,而肝癌的分子发病机制非常复杂且具有分子异质性。癌症遗传的异质性不仅表现在不同患者之间,即使是同一患者的不同肿瘤结节,甚至是同一个结节中也存在差异。肝细胞癌的分子异质性部分归因于肝癌干细胞的存在,被各种细胞表面标志物区分的不同癌症干细胞群体可能包含不同的癌症驱动基因,这就为找到分子靶向性治疗方法带来了巨大挑战。

来自美国NIH的华人学者Xin Wei Wang带领研究团队在单细胞水平对肝癌干细胞的异质性进行了全面分析,揭示了异质性的重要原因。

在这项研究中,研究人员结合转录组学和功能分析,在单细胞水平对肝细胞癌(HCC)细胞进行分析以获取癌症干细胞的异质性程度。研究人员提出证据表明肝癌干细胞在单细胞水平上就存在表型、功能和转录方面的异质性。他们还发现不同的癌症干细胞亚群包含不同的分子特征,有趣的是,不同癌症干细胞亚群中的不同基因都与肝细胞癌病人的预后呈独立相关性,表明转录组的多样性影响了肿瘤的异质性和肿瘤进展。

根据最近的一项研究,基于RNA的疗法能够阻断肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells, TIC)中关键代谢酶的表达,该发现有助于开发新型治疗肺癌的疗法。

由名称可以知道,TIC也就是所谓的癌症干细胞,是一类能够自我更新的细胞亚群。TIC的异常代谢是其关键的特征之一,原因在于高速的增殖速率以及癌化特性使得这群细胞余姚改变已有的代谢通路,从而能够产生更多的能量以及生物合成前体分子。

这一发现表明多种不同类型的癌症细胞中都有很多代谢酶类表达量上调的现象,作者认为对TIC代谢组学的研究是目前研究癌症恶化的新兴方向。

通过穿刺检测或手术,医生们能够对患者的肿瘤组织内部的分子特征进行分析。这对于了解患者的肿瘤遗传特性以及帮助其制定针对性的疗法具有重要的意义。然而,最近一项研究则表明肿瘤并非处于稳定不变的状态,其内部的细胞会随着时间或者治疗不断地发生演化。这一结果表明肿瘤在治疗后复发之后的特征与其原始的特征存在明显差异。

这项发表在《Clinical Cancer Research》杂志上的研究通过对一名唾液腺癌患者进行三个不同时间点的样本采集与分析比较,从而得出了上述结论。

癌细胞的主要变化存在于癌症干细胞,该类细胞驱动了疾病的进程。在接受首次手术后采集的肿瘤样本中,可以观察到0.2%的癌症干细胞,而在接受了第三次手术后的患者样本中癌症干细胞的比例已经达到了4.5%。此外,后期的肿瘤细胞中存在的癌化突变比例超过了50%,而抑癌基因的表达水平则受到了限制。

最近,来自Okayama大学的研究者们通过3D纳米基质的技术揭示了不同类型的细胞在该环境中呈现出类似于癌症干细胞的特性。相关结果发表在最近一期的《Plos One》杂志上。该结果表明纳米环境能够促进不同类型的细胞产生类似于肿瘤的聚集以及生物学特征。

生物学实验中细胞往往在二维的基质中培养,尽管细胞能够在培养皿中牢固地贴付,但这一现象会掩盖真实环境中的细胞状态,因此我们需要改变原有2D的细胞培养环境。纳米培养皿(NCP)是特殊的纳米水平的基质,其与建筑物的结果相似。纳米建筑能够给与细胞弓箭让其自由移动,不会粘附在培养皿底部,以及能够有相互结合的机会,这些特性对于肿瘤的发生都十分重要。

作者等人利用这一培养皿对67株细胞系进行了检测,这些细胞都能够成功地转化成为癌细胞。癌细胞最显著的特征之一是能够在低氧环境下生长,在这一条件下,癌细胞能够产生类似于干细胞的特征,即癌症干细胞。而细胞的聚集本身也能够导致低氧环境的产生。因此,作者猜测癌症干细胞是否也能够通过NCP的方法诱导产生。为了维持干性,培养基中加入了增强化的生长因子以及营养元素。

研究者们发现,虽然大部分细胞系都能够产生类似于癌细胞的特征,但有些细胞还会出现葡萄状的聚集形式。当打入小鼠体内后,这些细胞不仅能够增大形成肿瘤,还能够快速地迁移到其它器官,就像癌细胞一样。

癌症干细胞是具有干细胞性质的癌细胞,具有自我复制和分化等能力。这类细胞有形成肿瘤的能力,许多研究已经证实癌症的进展和复发都与癌症干细胞有关,治疗癌症如果不能把癌症干细胞彻底清除就很容易复发和转移。在最近发表在国际学术期刊Cancer Research上的一项研究中,来自美国西北大学的研究人员发现位于卵巢癌癌症干细胞周围的一种蛋白复合体与癌症干细胞增殖和形成肿瘤能力有密切关联。

在这项最新研究中,研究人员首先假设细胞外基质能够促进癌症干细胞增殖,增强其形成肿瘤的能力,他们选择在卵巢癌中研究组织谷氨酰胺转氨酶(TG)的功能。研究人员发现TG2,纤维连接蛋白(fibronectin,FN)和整合素β1(integrin β1)能够形成一种蛋白复合体并且在卵巢癌癌症干细胞周围存在较多,在肿瘤中可以检测到。

研究结果表明一种靶向TG2 FN结合结构域的功能抗体能够抑制上述复合体形成、癌症干细胞增殖、肿瘤形成能力以及干性相关信号通路Wnt/β-catenin,并且破坏TG2和FN的相互作用也能够阻止细胞球的形成以及对癌症干细胞对Wnt配体的应答。进一步的研究还发现TG2和Wnt受体Fizzled7在癌细胞和肿瘤中形成一个复合体,导致Wnt信号通路的激活。蛋白质对接(ptotein docking)和多肽抑制实验表明TG2和Fzd7的相互作用区域与TG2的FN结合结构域重叠。

日前,一项发表在国际杂志Aging上的研究报告中,来自斯坦福大学的研究人员通过研究发现,一种鲜为人知的名为二亚苯基碘鎓(diphenyleneiodonium,DPI)的药物或能促进癌症干细胞进入“冬眠”状态,研究者发现,DPI能够有效关闭癌症干细胞的活性,抑制其不断增殖。

研究者Michael Lisanti教授表示,这项研究发现让我们感到非常意外,我们发现癌症干细胞最后就像处于假死状态一样,DPI能够有效抑制癌症干细胞的增殖和扩散,同时还不会诱发和常规化疗相关的毒副作用。研究者指出,将DPI加入到混合的细胞群中就能够消除开启肿瘤发生的癌症干细胞;然而DPI对于被认为无法发展成为癌症的大部分癌细胞是没有毒性作用的。

文章中,研究者描述了药物DPI如何靶向作用90多种蛋白酶类,这些酶类能够为线粒体供给养分,同时还能帮助产生细胞能量,尤其是,DPI能够作为维生素B2(核黄素)的抑制剂,让细胞“挨饿”。 Lisanti说道,我们观察发现,DPI能够通过有效创造维生素缺乏的状况来选择性地攻击癌症干细胞,换句话说,通过关闭癌症干细胞的能量产生,我们就能够为癌症干细胞创造一种“冬眠”状态。

最近来自克利夫兰临床研究中心的研究者们发表在《Nature Communications》杂志上的一篇文章,一种新的干细胞信号通路能够促进恶性乳腺癌三阴性乳腺癌的存活。

作者们认为癌细胞中增殖能力最强的叫做肿瘤干细胞的亚群是许多癌症的核心,这也包括三阴性乳腺癌。肿瘤干细胞能够自我复制,快速生长于扩散,以及能够响应肿瘤环境发生表型的变化。

在这项研究中,作者找到了此前从未被发现的细胞的存活信号通路,这可能会成为治疗三阴性乳腺癌的靶点。

作者们重点研究了一类叫做connexin 26(Cx26)的蛋白质,该蛋白属于connexin蛋白家族的一员。此前大家认为该蛋白具有抑制肿瘤的效果,但最近的研究则表明connexin或许能够通过促进细胞间交流而加剧肿瘤的扩散。

研究者们比较了健康的乳腺组织以及三阴性乳腺癌的组织,发现CX26在患病组织中具有明显增高的必到,此外,肿瘤干细胞中Cx26的表达量也明显高于其它癌症组织。研究者们还发现Cx26与其它两种蛋白相互作用,能够促进肿瘤的存活与增殖。

多形性成胶质细胞瘤是最常见且最恶性的原发脑瘤,是生存率最低的肿瘤。尽管有手术、放疗和化疗等疗法,但是这种肿瘤经常会对治疗产生耐受并复发。而肿瘤中的肿瘤干细胞被认为是耐受和复发的始作俑者。达特茅斯诺里斯棉花癌症中心Damian A. Almiron Bonnin博士领导的研究团队正在开发一种可以显著提高病人生存率的靶向胶质瘤干细胞的策略。

已经有多项研究表明这些肿瘤干细胞很耐受治疗,并会导致复发。“简单地讲,如果你使用标准疗法杀死了大多数癌细胞,但是却留下少量肿瘤干细胞,这些细胞就可能再长出一个完整的肿瘤。” Almiron Bonnin说道。“因此,确保这些细胞被完全杀死是癌症研究的一个重要目标。”该研究团队使用他们对脑瘤维持这些细胞的机理的了解去开发治疗高级别脑瘤更有效的方法。他们的策略是使用靶向胶质瘤干细胞的药物也许可以增加化疗药物治疗脑瘤的效果,从而延长病人的生存期。该研究团队的新工作“Secretion-mediated STAT3 activation promotes self-renewal of glioma stem-like cells during hypoxia”于近日发表在《Oncogene》上。

使用药物阻断已知的通路使肿瘤显著减小。通过计算机研究,研究人员发现这些药物也许可以显著增加病人的生存率。“像我们这样靶向胶质瘤干细胞可能会提高现有化学疗法的响应率并防止复发,这将转变为病人更高的生存率。”(生物谷

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